疾病简介
手足裂畸形（split-hand/split-footmalformation，SHFM）是一种严重影响患者精细活动的先天性肢端畸形，以肢端正中轴指（趾）发育不全而剩余指（趾）呈不同形式融合为特征，表现为手/足中央裂隙、并指（趾）、指（趾）骨及掌（跖）骨发育不全，可独立（非综合征SHFM）或伴综合征（综合征SHFM）出现。手足裂畸形呈现不同形式的遗传方式，包括典型的常染色体显性遗传、不规则的常染色体显性遗传（表现外显率降低和/或表现度变异）、常染色体隐性遗传和X-连锁遗传等，绝大多数单独发生的非综合征型手足裂畸形为典型的常染色体显性遗传[1]。根据相关报道，其发病率约为1/~1/，占先天性肢端畸形的8%~17%[2]。
迄今为止，已发现7种非综合征型手足裂畸形亚型，即SHFM1-6和SHFM/SHFLD[1]。本次分享案例为手足裂畸形4型（SHFM4）。
致病基因介绍
原癌基因TP63是SHFM4的致病基因，定位于染色体3q27，编码转录因子p63，该转录因子主要在肢体、上皮和颅面中表达，通过维持外胚层细胞增殖，调节肢芽顶端外胚层脊的形成与分化[3]。TP63基因点突变造成的散发型手足分裂畸形占散发型总病例的10%~16%，且出现新型突变的概率较高。这一突变造成的畸形具有极高的外显率，但是表达较为多样[2]。
目前已检测发现的TP63基因点突变主要分布在DNA结合域（第5~7外显子），含有4个错义突变，KE、KE、R58C和RC/H。其次分布于TA（激活区）区域，即4号内含子3’端剪接位点突变以及TID（抑制区域）区域在14号外显子存在无义突变QX和QX[4]。
临床表现
SHFM4综合征的特征是肢体畸形：先天性缺指（趾）畸形、并指（趾），指骨、掌骨、跖骨发育不全，易出现手骨轴前发育异常，部分患者还伴有精神发育迟滞、面部异常等，无颜面裂或外胚层发育不良。
案例分享
NO.1临床信息
晓鹏，男，30岁，双足畸形，第2-5并趾，其妻子及父母表型均正常。家系基因检测分析，提示TP63基因存在c.AG(p.LysArg)杂合突变，临床初步诊断为手足裂畸形4型；而在其父母及妻子中均未检出该变异。现夫妇双方希望借助PGT-M技术阻断致病基因在家族内的传递，生育健康宝宝。
NO.2遗传咨询
男方：手足裂畸形4型患者，TP63基因EX14:c.AG,p.LysArgHet；
女方：临床表型未见异常
NO.3基本信息
变异相关信息：
男方TP63基因携带EX14:c.AG(p.LysArg)杂合变异，该变异尚未见既往研究报道，未在正常人群数据库中检出，多种生物信息学分析软件预测为有害变异，经评估，该变异为疑似致病性变异。未发现男方父母携带上述变异，因此可能为新发变异，但不排除父母存在生殖细胞嵌合体的可能。TP63基因是SHFM4（OMIMID：）的致病基因，呈常染色体显性遗传。为避免妊娠遗传病患儿而流产或引产给男女双方带来痛苦，通过充分的知情同意后，夫妇双方选择以避免后代患有手足裂畸形4型为目的的PGT-M检测。
PGT-M检测及单体型结果详情
检测样本
检测男女双方以及胚胎10个。
PGT-M检测结果
注：M0，M1表示女方正常染色体；F0表示男方风险染色体，F1表示男方正常染色体。
结果说明
胚胎2未遗传男方风险染色体，且染色体拷贝数未见异常，可优先考虑移植。
其他：胚胎9单体型结果显示，检测区域疑似三体；胚胎1和7女方基因上游重组；胚胎6女方基因下游重组；胚胎3男方基因致病区域内重组，胚胎为正常或致病。
临床结局
该夫妇的胚胎移植选择及后续妊娠情况正在随访中。
单体型结果图示
注：由于篇幅限制，只选取20个SNP位点做结果展示，想查询全部信息，请咨询嘉宝仁和工作人员。
后记
Postscript
手足裂畸形属于先天性肢端畸形，严重影响患者的精细活动。由于临床症状多样，且存在遗传异质性，简单的依靠临床表型和影像学检查很难区分亚型，必须依靠基因检测进行亚型区分。基因定位以及各亚型致病机制的研究至关重要，可以明确病因，为风险评估建立坚实的基础，有针对性地提供预防或支持措施，让相关家庭能够进行生育前或移植前的诊断，是遗传咨询和预防出生缺陷的理论依据。
参考文献
[1]李茜,童鸣,陈灿明,等.一个先天性手足裂畸形家系的遗传学分析[J].中华医学遗传学杂志,,37(4):-.
[2]deMolleratXJ,GurrieriF,MorganCT,etal.Agenomicrearrangementresultinginatandemduplicationisassociatedwithsplithand-splitfootmalformation3(SHFM3)at10q24[J].HumMolGenet,,12(16):-.DOI:10./hmg/ddg.
[3]YangA,SchweitzerR,SunD,etal.p63isessentialforregenerativeproliferationinlimb,craniofacialandepithelialdevelopment[J].Nature,,():-.
[4]陈韵颖,唐少华.手足裂畸形致病基因定位的研究进展[J].中国优生与遗传杂志,,22(7):-.
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